Những nhiệm vụ yêu cầu được đặt ra vào năm 1966 bởi Frank Kolk, một thành viên ban quản trị của American Airlines, nhằm chế tạo một máy bay mới thay thế cho Boeing 727 trên các tuyến đường bay bận rộn tầm trung và gần, như các chuyến bay xuyên lục địa Mỹ. Bản tóm tắt về máy bay mới bao gồm khả năng chở từ 250 đến 300 hành khách trong khoang dạng hai lối đi giữa các hàng ghế và trang bị 2 động cơ, với khả năng chở khách đầy mà không gặp phải những bất lợi từ các sân bya trên độ cao lớn so với mặt nước biển như Denver. Những hãng chế tạo Hoa Kỳ đã đáp trả với mẫu máy bay thân rộng 3 động cơ có tên gọi McDonnell Douglas DC-10 và Lockheed L-1011 Tristar, trong khi các máy bay phản lực 2 động cơ bị cấm trên nhiều tuyến bay bởi FAA.

Tổng thống Pháp Charles de Gaulle đã bực bội trước sự thống trị của Mỹ trong hàng không dân dụng và muốn các máy bay dân dụng của Châu Âu có thể cạnh tranh được với các thiết kế của Mỹ. Máy bay Concorde là một phần của câu trả lời, nó được thiết kế cho các tuyến đường bay liên lục địa; trong khi A300 được thiết kế để đáp ứng nhu cầu máy bay dành cho vận chuyển nội địa của Frank Kolk.

Vào tháng 9-1967, chính phủ Vương quốc Anh, Pháp, Đức đã ký một Bản ghi nhớ thỏa thuận (MoU), nhằm bắt đầu phát triển Airbus A300 với 300 ghế. Một thông cáo trước đó đã được viết vào tháng 7-1967, nhưng vào thời gian đó thông cáo đã bị chính phủ Anh che giấu nhằm hỗ trợ cho Airbus, điều này trùng với việc từ họ chối mẫu máy bay đề xuất cạnh tranh của British Aircraft Corporation (BAC), một phát triển của BAC 1-11 — dù một ưu tiên đã được British European Airways (BEA) bày tỏ.

Vài tháng sau thỏa thuận, cả chính phủ Pháp và Anh đều biểu lộ sự nghi ngờ về loại máy bay này. Vấn đề khác là yêu cầu về một loại động cơ mới sẽ được phát triển bởi hãng Rolls-Royce, có tên gọi là RB207. Trong tháng 10-1968, các công ty đối tác của Pháp và Anh (Sud Aviation và Hawker Siddeley) đề xuất sửa lại hình dạng của Airbus A250 250 chỗ. A250 được đổi tên thành A300B, máy bay này không cần đến những động cơ mới, giảm bớt các chi phí phát triển. Để thu hút các khách hàng tiềm tàng từ Mỹ, động cơ General Electric CF6-50 của Mỹ đã được trang bị cho A300 thay vì động cơ RB207 của Anh. Chính phủ Anh cảm thấy khó chịu và rút khỏi dự án; tuy nhiên, hãng Hawker-Siddeley của Anh vẫn tiếp tục dự án với vai trò như một nhà thầu, phát triển cánh cho A300, việc phát triển này là nòng cốt trong phiên bản sau của A300, phiên bản sau có hiệu suất vượt trội, A300 chuyển từ các chuyến bay tầm gần nội địa sang các chuyến bay liên lục địa đường dài. (Sau này, Anh cũng quay trở lại dự án, với hãng British Aerospace là công ty đại diện của Anh)

Airbus Industrie được chính thức thành lập vào năm 1970 sau một thỏa thuận giữa Aérospatiale (Pháp), Deutsche Aerospace (Đức). Năm 1971 đến lượt hãng CASA của Tây Ban Nha cũng tham gia. Mỗi công ty sẽ chuyển các bộ phận do mình chế tạo đến một nhà máy lắp ráp cuối cùng để máy bay sẵn sàng thực hiện chuyến bay của mình.

Vào năm 1972, A300 đã thực hiện chuyến bay đầu tiên. Mẫu sản xuất đầu tiên có tên gọi là A300B2, bắt đầu hoạt động vào năm 1974. Đây là một thành công bước đầu của một tập đoàn mới thành lập, còn nhỏ, đến năm 1979 đã có 81 chiếc A300 hoạt động. Việc xuất xưởng A320 vào năm 1981 đã đánh dấu việc Airbus trở thành hãng sản xuất máy bay chính trong thị trường máy bay dân dụng cỡ lớn trên thế giới — A320 đã nhận được các đơn đặt hàng cho hơn 400 chiếc trước khi nó thực hiện chuyên bay đầu tiên, con số này lớn hơn rất nhiều so với 15 chiếc của A300 vào năm 1972.

A300 là máy bay dân dụng đầu tiên sử dụng kỹ thuật sản xuất just-in-time. Những bộ phận máy bay hoàn thiện sẽ được chế tạo bởi các hãng trong tập đoàn trên toàn Châu Âu, sau đó các bộ phận này sẽ được vận chuyển bằng đường hàng không đên dây chuyền lắp ráp cuối cùng tại Toulouse Blagnac bởi một phi đội Aero Spacelines Super Guppy (một mẫu máy bay phát triển từ Boeing 377). Cách ban đầu được thực hiện để chia sẻ công việc giữa các thành viên của Airbus mà không phải trả chi phí cho hai dây chuyền lắp ráp, nó đã trở thành một cách chế tạo những máy bay (chi phí giảm và linh hoạt) ngược với việc chế tạo toàn bộ một máy bay tại một địa điểm hiệu quả hơn. Thực tế điều này không bị bỏ qua ở Boeing, hơn 30 năm sau đó, Boeing đã quyết định sản xuất Boeing 787 theo cách này, sử dụng những chiếc B747 ngoại cỡ để vận chuyển cánh và các bộ phận khác về Mỹ lắp ráp từ nơi sản xuất ở Nhật Bản.

A300 đã rất gắn bó trong các tập đoàn hàng không Châu Âu. Chuyến bay đầu tiên của nó đã được kỷ niệm trên một mẫu tem 3 franc của Pháp.